前不久，我们介绍了美国国立卫生研究院（NIH）Daniel S. Chertow团队在《自然》上发表的一项尸检研究成果：新冠病毒可在大脑等人体组织中持续存在长达7个月之久。不过这个研究没有研究感染新冠后大脑的组织病理学变化。
去年5月，中国台湾发生了大规模的疫情感染，其中，儿童感染新冠后引发脑炎死亡的案例引发关注，台大医院小儿部感染科主治医师张銮英曾公开表示，台湾儿童感染新冠后的脑炎发生率为万分之一，且许多患者的预后状况不佳。
早在2020年3月，北京地坛医院报道了全球首例新冠合并脑炎患者，证实了新冠病毒可攻击人体的中枢神经系统，这为当时的新冠重症及危重症患者救治提供了重要参考。
最近，据“深圳大学总医院”微信公众号消息，该院神经内科一周内接收了数十个脑炎患者，最小的只有20多岁。这些患者中，有新冠侵犯颅内感染的脑炎，也有新冠诱发的自身免疫性脑炎。
近日，由中国科学技术大学附属第一医院/陆军军医大学西南医院卞修武，北京协和医院冷泠，以及陆军军医大学西南医院平轶芳和姚晓红领衔的研究团队，在著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上发表重要研究成果。
他们对比了9名重症新冠感染者（2020年死亡）和9名年龄相匹配健康人的大脑尸检结果，发现新冠感染者的大脑中小胶质细胞和星形胶质细胞广泛激活，血脑屏障（BBB）被严重破坏，还存在多种单核细胞和T淋巴细胞浸润。
▲ 论文首页截图
为了更深入地了解新冠病毒感染对大脑的影响，卞修武等对2020年武汉的9名重症新冠感染者的大脑开展了尸检，患者的年龄在57岁-87岁之间，中位年龄是77岁。作为对照，他们还研究了9名年龄在50-70岁之间的正常捐献者的大脑。与Chertow团队不同的是，卞修武团队在所有脑组织样本的神经元和胶质细胞中均未发现新冠病毒的mRNA和病毒蛋白。不过，在新冠感染者的大脑内，他们发现了嗜神经现象（神经细胞被胶质细胞吞噬）和小胶质细胞结节；在正常捐献者大脑内没有发现这两个现象。▲ 嗜神经现象（上图左）和小胶质细胞结节（下图左）此外，与正常对照组相比，新冠感染者大脑中胞体增大的处于激活状态的小胶质细胞显著增多；而且表达胶质纤维酸性蛋白GFAP的星形胶质细胞增多，这也意味着星形胶质细胞广泛激活。免疫细胞定量分析发现，与对照组相比，新冠感染者大脑中浸润的IBA-1+小胶质细胞、CD16+和CD14+单核细胞明显增加。而且这些炎症细胞主要是在颞叶、额叶、脑干和延髓的血管周围空间和实质（尤其是坏死的神经元周围）增加。以上结果说明，新冠感染相关的脑部炎症确实存在，而且是以单核细胞为主的脑炎。为了搞清楚新冠感染相关的单核细胞脑炎的神经炎症途径，卞修武团队分析了两组大脑的蛋白组数据。总的来说，对照组大脑与新冠感染者大脑共有572个蛋白存在差异表达。具体来说，驱动炎症因子释放的免疫信号途径相关蛋白，例如IL-12刺激后的JAK-STAT信号通路蛋白和单核细胞趋化蛋白1等，在新冠感染者大脑中上调。研究团队认为，从蛋白组数据来看，新冠感染者大脑中的小胶质细胞和星形胶质细胞被激活，释放炎症介质（IL-4/6/12等）造成脑损伤。电子显微镜检查结果显示，新冠感染者的血脑屏障受损，表现为毛细血管内皮细胞膨胀，紧密连接异常，基底层破裂，胶质膜膨胀。此外，新冠感染者的大脑还存在血管源性脑水肿，而且脑水肿的程度与血脑屏障的损伤和星形胶质细胞的激活显著相关。他们还在脑内皮细胞中检测到新冠病毒蛋白。基于这些研究结果，他们认为新冠感染者的血脑屏障完整性被破坏，而且脑血管中存在病毒感染。
▲ 电镜下受损的血脑屏障
▲ 新冠感染相关脑炎与肺和肝损伤有相似的炎症因子图谱
在研究的最后，卞修武团队还分析了新冠感染者大脑中的肺炎症性神经病理现象。总的来说，这个研究告诉我们，新冠感染对大脑的影响是广泛且深入的。此外，这个研究不仅确定了新冠感染相关的单核细胞脑炎的组织病理学和分子特征，还为未来的治疗也提供了潜在的靶点。需要指出的是，这个研究是在2020年的早期感染者大脑中开展的。2022年11月，澳大利亚昆士兰大学在《自然·分子精神病学》发布的最新研究显示，人体感染新冠病毒后，大脑可能被诱发炎症反应，这与帕金森病或阿尔茨海默病所导致的大脑炎症反应一样。这一研究所用的正是新冠疫情早期时的毒株，参与人之一、昆士兰大学爱德华多·阿尔沃诺斯·巴尔马塞达曾表示，激活炎症小体通路会导致大脑长期慢性炎症反应，杀死神经元，这可能有助于解释为什么感染了新冠病毒的患者更容易出现类似帕金森病的神经系统症状。三年来，从阿尔法、贝塔，再到德尔塔、奥密克戎，新冠病毒持续变异，病毒的传染性、致病力等方面均发生了重大变化。虽然现在流行的奥密克戎变异株致病力下降，但它依然对一些人的大脑病理产生了影响，诱发病毒性脑炎等疾病，即便较为罕见，也还是引发了一种新的焦虑：“新冠脑炎”会成为下一轮感染潮中的主要症状吗？病毒学家常荣山认为，这一担忧不太可能发生，也缺乏相关依据。在他看来，新冠病毒变异株和病毒性脑炎等脑疾病的关系并不清晰，“除去疫苗影响，奥密克戎对老年人群的致病力大约只下降了2成，它对某一种脑部具体疾病的关系，这样的研究还比较少。”常荣山表示，感染新冠的时间越长，病毒才越有可能透过血脑屏障引发病毒性脑炎，“或者是免疫系统本来就有异常，导致即使没有退行性病变，病毒也会感染大脑，但由此造成脑炎的几率非常低。”他解释称，神经系统中的神经细胞和神经胶质细胞的ACE2受体含量极低，因此病毒直接攻击神经细胞的可能性较小。“比如，有约二成的人起初症状是失去嗅觉和味觉，但这不能等同于病毒入侵了中枢神经系统，也可能是外周神经系统部分被感染，”常荣山认为，目前，新冠病毒侵袭脑脊液的病例仍是少数，至于脑脊液中的新冠病毒的来源，还需要进一步研究。不只是病毒性脑炎，新冠对大脑的影响还有很多
在过去的一个月里，多数人已经感染过一次新冠，或者已经从感染中康复了。感染高峰过后，多地的重症高峰陆续到来，一些患者出现急性呼吸窘迫综合征等重症症状，甚至死亡。
以往，医疗界普遍认为，新冠病毒影响最深的是人体的呼吸系统，可导致感染者出现呼吸急促、呼吸衰竭、肺部纤维化等症状，还会合并心肌损害、凝血功能异常、肾脏损伤、肝脏损害等多脏器损害。随着临床对病毒导致的人体损害认识不断加深，越来越多证据表明，不止是病毒性脑炎，新冠病毒对整个大脑的影响是切实存在的。美国华盛顿大学医学院研究人员2022年9月22日的报告表明，与从未感染过新冠病毒的人相比，患有新冠肺炎的人一年后患上脑损伤的风险更高。这项研究发表在《自然·医学》杂志上，使用了数十万人的医疗记录，评估了44种不同疾病的大脑健康状况。研究结果显示，与未感染的对照组相比，新冠患者在感染后一年内出现某种神经系统问题的风险高42%。即使在轻症不需要住院的人群中，风险和负担也会增加，可能导致一系列神经系统疾病，包括认知和记忆障碍、格林-巴利综合征、脑炎或脑病。美国南加州大学药学院教授,英国皇家医学科学院院士梁京也曾在论坛中公开指出，新冠病毒对于大脑的影响远没有这么简单。比如，她提到新冠病毒会引发全身系统性炎性反应，对身体产生二次损伤，大脑也包括在内，造成记忆力下降、认知减退，同时增加神经退行性疾病的发病风险。参考文献[1].Stein SR, Ramelli SC, Grazioli A, et al. SARS-CoV-2 infection and persistence in the human body and brain at autopsy. Nature. 2022;612(7941):758-763. doi:10.1038/s41586-022-05542-y[2].Zhang PP, He ZC, Yao XH, et al. COVID-19-associated monocytic encephalitis (CAME): histological and proteomic evidence from autopsy. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):24. doi:10.1038/s41392-022-01291-6[3].Pilotto A, Odolini S, Masciocchi S, et al. Steroid-Responsive Encephalitis in Coronavirus Disease 2019. Ann Neurol. 2020;88(2):423-427. doi:10.1002/ana.25783